梦幻西游五开副本中可挑战的BOSS种类繁多，不同副本的BOSS机制与奖励差异显著。普通副本如乌鸡国最终需对抗真假国王，使用照妖镜辨别后击杀可获得高额梦幻币与召唤兽装备奖励；金兜洞副本的兕大王需应对召唤小怪机制，击败后概率掉落修炼果与树苗；石猴授徒分支中的穿山甲或神器之灵则可能产出五宝与兽决。侠士副本中，大闹天宫的BOSS太上老君是热门目标，击杀后有机会获得附魔宝珠，但通常需购买BOSS击杀权；通天河BOSS灵感大王掉落130级附魔宝珠，需团队配合破解分身机制；水陆大会最终双BOSS需利用法宝佛光舍利破除神佑，稳定产出110-120级珍珠与变身卡。特殊副本如剑陵魔影的魏王分身、衣冠古丘的剑灵等，需抢注进入资格，BOSS战难度较高但奖励含特赦令牌与高级兽决。
五行斗法作为隐藏副本的终极挑战，需前置完成猴王出世、齐天大圣、大闹天宫三大副本才能触发。该副本BOSS战为连续车轮战形式，包括五行仙师与混沌兽，全程挂机可过且奖励保底不空车，必得兽决、C66、如意丹等物品。秘境降妖副本虽无稀有物品产出，但全程12场BOSS战提供海量梦幻币，最终BOSS镇狱明王考验队伍爆发能力。无底洞副本的BOSS地涌夫人具备召唤与封印能力，需优先击杀侍女破除阵法，通关后奖励梦幻币与宝石概率较高。
侠士水路副本的毒虫事件为隐藏机制，触发后击杀五只毒虫必得珍珠奖励，最终BOSS山贼头目与妖将军需分阶段击杀。红孩儿副本的BOSS圣婴大王拥有高法伤特性，建议携带罗汉金钟特技应对，通关后概率获得高级藏宝图。敦煌夜谭副本的上、下两部分别设置不同BOSS，上部终极战九色鹿需破解净化机制，下部BOSS夜叉王则考验点杀效率，整体奖励包含星辉石与高级内丹。
175级五开专属的高难度副本如后羿陵墓（上、下），其BOSS羿神将和混沌魔蛇需精确控制血量与愤怒值，团队需配置双辅助保证生存。青丘迷雾副本的涂山雪BOSS战存在魅惑机制，建议携带七宝玲珑灯解除异常状态，胜利后可能获得150级制造书铁。天火之殇副本的BOSS祝融需破解火种传递机制，对队伍配合度要求较高，但奖励包含140级珍珠与高级宝石。
低等级五开可优先选择平顶山副本的BOSS胡媚娘与龙超，战斗简单且奖励包含环装与藏宝图。猴王出世副本的混世魔王虽为过渡BOSS，但击杀后影响五行斗法触发进度。九色鹿上分支的BOSS魔化国王难度适中，适合70-109级队伍挑战，奖励含强化石与低级兽决。部分副本如车迟斗法的宝箱环节、泾河龙王2的龙王变身阶段虽非传统BOSS战，但奖励机制与常规BOSS相当，五开队伍应合理规划时间参与。
